AMPK et mTOR

Tu t’es déjà demandé ce que sont, comment fonctionnent et à quoi servent AMPK et mTOR ? Aujourd’hui, on t’explique tout et on répond à ces questions.

Qu’est-ce que AMPK et mTOR

AMPK et mTOR sont deux régulateurs biomoléculaires du métabolisme pour atteindre un équilibre énergétique selon la situation dans laquelle on se trouve :

Ces deux notions ont été largement déformées par les médias, qui ont tenté de réduire au minimum un domaine aussi complexe que la transcriptomique.

Avant tout, je tiens à dire que cet article abordera un angle basique et superficiel de ces concepts, avec un langage aussi compréhensible que possible.

Il faut garder en tête qu’on parle d’un domaine d’étude extrêmement complexe qui nécessite une bonne compréhension de champs comme la métabolomique ou la protéomique.

On y va !

Qu’est-ce que AMPK

AMPK est une protéine kinase avec un domaine sérine/thréonine qui agit comme un régulateur et un capteur clé dans la régulation de l’énergie cellulaire, son activation favorise le catabolisme et inhibe l’anabolisme, augmentant la production d’énergie à partir de substrats et inhibant la consommation d’énergie dans les réactions de réduction.

AMPK signifie protéine kinase activée par AMP.

L’AMP est un sous-produit de la dégradation de l’ATP, notre monnaie énergétique.

Donc, quand les concentrations d’AMP intracellulaire augmentent, cela signifie que le ratio ATP:AMP diminue, c’est un signal de privation énergétique qui active AMPK en se liant aux récepteurs de sa sous-unité gamma affinitaires à l’AMP.

Figure I. Structure de l’adénosine phosphate (mono-, di- et tri-).

AMPK est composé de 3 sous-unités (alpha, beta et gamma), chacune ayant une affinité pour un signal différent ; et à son tour, chaque sous-unité est composée de sous-types, alpha 1, 2 ; beta 1, 2 ; gamma 1, 2, 3…

AMPK est aussi un terme utilisé de façon généralisée mais erronée car AMPK est une famille de 13 kinases que l’on trouve dans le génome humain et il faut préciser à quelle isoforme on fait référence pour éviter les confusions.

Mais il est important de comprendre qu’AMPK n’est pas quelque chose de simple et statique, mais un ensemble de protéines, avec des unités et sous-unités qui remplissent des fonctions spécifiques et se distribuent de façon hétérogène dans les tissus de l’organisme.

Qu’est-ce que mTOR

mTOR est une protéine kinase avec un domaine sérine/thréonine qui forme des complexes fonctionnels avec d’autres protéines, d’où son nom mTORCx, qui s’exprime à son tour en deux sous-complexes :

1. mTORC1
2. mTORC2

Chacun possède des sous-unités spécifiques : mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40 ; et mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8 ; respectivement.

Ces unités influencent l’activité de chaque complexe mTOR de manière différente, répondent à différents stimuli chimiques, et il est important de connaître le rôle de chaque sous-unité pour savoir exactement de quoi on parle quand on évoque “mTOR”.

Mais c’est un aspect dans lequel je ne vais pas non plus m’attarder, on parlera de mTOR en se référant à mTORC1 et je parlerai toujours du complexe comme concept global sauf si je fais référence spécifiquement à une des protéines qui le composent.

Quelle est la relation entre AMPK et mTOR

Pas besoin d’être un génie pour se rendre compte qu’on parle de deux concepts opposés, non ?

Figure II. Réactions REDOX.

Il est important qu’un équilibre existe entre ces deux protéines, car il y a une relation négative généralisée entre elles (il y a quelques exceptions mais cela dépasse le cadre de cet article).

Donc elles agissent comme dans une course de relais…

Figure III. Témoin dans une course de relais.

D’abord l’un court et passe le témoin à l’autre pour qu’il continue la course, et ainsi de suite pour que tout fonctionne correctement dans l’organisme.

La surexpression de l’un des deux complexes conduit à une dérégulation qui provoque des altérations dans l’état de santé des personnes.

Perdre l’équilibre entre ces deux capteurs n’est pas simple, mais quand ça arrive, apparaissent :

Figure IV. Mécanisme par lequel la dérégulation de l’équilibre AMPK/mTOR conduit à l’apparition, au développement et à la résistance des tumeurs.

Eh bien nous voilà, obstinés à :

• “…combien d’heures dois-je jeûner pour bloquer complètement mTOR…”; ou
• “…à quelle fréquence dois-je manger pour que AMPK ne bloque pas mTOR et ne m’empêche pas de grandir ?…”

Ce n’est pas si simple, nom d’une pipe !

Comment fonctionne AMPK

Comme on l’a dit, AMPK est composé de 3 sous-unités :

• alpha : s’active par l’activation préalable de kinases qui “viennent avant”.

Imagine une cascade, la signalisation intracellulaire fonctionne ainsi : des protéines ou facteurs de transcription s’activent, en activent d’autres, en bloquent certains…

Et ainsi apparaissent des effets physiologiques.

Figure V. Exemple de cascade de signalisation initiée après la consommation de kurozu, resvératrol et restriction calorique, médiée par SIRT1 et AMPK avec les effets physiologiques finaux.

• beta : capteur important des concentrations de glucose (et glycogène)
• gamma : capteur énergétique important, sensible au ratio ADP:AMP.

Activation de AMPK

L’activation de AMPK se fait par différents mécanismes, entre autres facteurs :

Figure VI. Activation et fonctions de AMPK.

Elle dégrade les structures cellulaires endommagées pour en extraire de l’énergie ; des structures qui doivent être recyclées pour que tout aille bien au niveau organique, la fameuse autophagie dont on parlera plus tard.

Comment fonctionne mTORC1

mTOR fait partie de 2 complexes fonctionnels : mTORC1 et mTORC2.

mTORC1 est le plus important pour nous, car c’est celui qui est sensible à nos changements de comportement : comme l’alimentation ou le repos.

mTORC2 répond à l’insuline et aux facteurs de croissance, qui, même s’ils peuvent être modulés par nous-mêmes, ne sont pas aussi simples à contrôler.

mTORC2 agit comme un promoteur de la phosphorylation de mTORC1.

Quand mTORC1 s’active-t-il ?

En présence de concentrations de glucose dans la cellule, d’acides aminés, et en général d’énergie ;

De plus, à la détection de promoteurs de la croissance cellulaire (ici entrent aussi les facteurs de croissance).

Figure VII. Activation et fonctions des deux complexes mTOR.

Leucine et mTOR

Un des sujets les plus abordés est l’activation de mTORC1 par la leucine, ce qui, certes, est une vision partielle d’un sujet complexe.

Les acides aminés en général, leur concentration, en particulier la présence de leucine et d’arginine dans la cellule modulant la sous-unité RAPTOR de mTORC1.

Ils y parviennent grâce à l’activation d’une sous-famille de GTPases appelées Rag, qui interagit de façon unidirectionnelle avec RAPTOR.

Figure VIII. Effets de deux conditions de disponibilité énergétique sur l’(in)activation de mTOR.

C’est pourquoi il est important (entre beaucoup d’autres choses) de consommer des protéines pour gagner de la masse musculaire ; et des calories !

On a besoin d’un surplus énergétique pour activer un des principaux (mais pas le seul) mécanismes de croissance cellulaire : mTORC1.

mTORC1 est aussi un modulateur important de la biogenèse ribosomale, c’est-à-dire de la prolifération des organites où sont fabriquées les protéines qui feront ensuite partie de notre tissu musculaire.

Figure IX. Synthèse ribosomale des protéines avec ARNm et ARNt.

Quelle est l’interaction entre AMPK et mTOR

La relation entre AMPK et mTOR est complexe, et même si on la résume grossièrement par : “antagonisme”, les mécanismes laissent la porte ouverte à des interactions positives possibles entre ces deux facteurs.

En gros, la relation entre ces deux protéines est la suivante :

Figure X. Relation biomoléculaire entre AMPK et mTOR.

mTORC1 s’active avec l’augmentation de la concentration d’acides aminés intracellulaires (via Rag/RAPTOR), avec l’augmentation générale de la disponibilité énergétique et en présence de facteurs de croissance via mTORC2.

L’activation de mTORC1 inhibe 4EBP1, un membre de la famille 4EBP qui inhibe à son tour eIF4E, un initiateur de la traduction des protéines.

Elle active aussi la kinase S6, une protéine directement liée à la synthèse protéique et à la croissance cellulaire.

Figure XI. Effets de mTORC1 et activation en aval sur la synthèse protéique musculaire.

mTORC1 est directement inhibé par le blocage de la phosphorylation de RAPTOR par AMPK, donc AMPK possède un mécanisme direct d’inhibition de mTORC1.

Rheb est le promoteur le plus direct de l’activation de mTORC1, qui est aussi bloqué directement par un mécanisme indépendant d’AMPK mais dépendant de la faible disponibilité énergétique dans la cellule : PRAK.

AMPK active aussi TSC, deux complexes fonctionnels qui bloquent Rheb, donc AMPK possède aussi des mécanismes indirects de blocage de mTORC1, TSC est inhibé par l’activation de la voie de l’insuline dépendante de PI3K-Akt qui régule aussi mTORC2, donc ce sous-complexe a la capacité de contrer l’action d’AMPK sur l’inhibition de mTORC1.

Figure XII. Cascade d’activation IRS-PI3K-AKT sur l’activation de mTORC1.

Quelle est la relation avec l’autophagie ?

De la même façon, les deux régulent l’autophagie :

AMPK favorise l’autophagie via l’activation du complexe ULK1, tandis que mTOR l’inhibe en phosphorylant un autre domaine du même complexe :

Figure XIII. Activation et inactivation de ULK1 par phosphorylation médiée par mTORC1 et AMPK.

Ces deux mécanismes régulent le processus d’autophagie, qui à son tour régule des processus comme le vieillissement, l’apparition de certains types de cancers, des altérations neuroendocrines…

Conclusions

Tant qu’ils restent équilibrés physiologiquement, il n’y a aucun souci à se faire.

Ni besoin de jeûner, ni de restreindre quoi que ce soit… ne vous inquiétez pas trop des mécanismes moléculaires sous-jacents à certains effets physiologiques et concentrez-vous sur le maintien d’un mode de vie aussi sain que possible, en accord avec vos objectifs.

Figure XIV. Effets de l’autophagie dans l’organisme.

Sources bibliographiques

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